만성질환등연관유전요인발굴

개요

만성질환은 환경적 원인뿐만 아니라 유전적 원인, 신체의 생리적 기전의 변화 등 복합적인 원인으로 발생한다. 키, 몸무게, 비만도 및 당 수치 등의 신체계측과 생화학 지표 등을 형질이라고 한다. 그리고 당뇨 및 고혈압 등 만성질환 진단 기준으로 사용되는 공복혈당 및 혈압 등의 형질들은 유전자의 영향을 받는 유전형질로 알려져 있다. 최근 대규모 유전체 연구를 통해 만성질환 연관 유전요인(만성질환 연관 유전변이들은 ‘유전요인’으로 정의함)들이 다수 발굴되었다. 그러나, 대부분 서양인 대상의 유전체 분석 결과들이다. 따라서 한국인 만성질환 연관 유전요인 발굴을 위해서는 한국인을 대상으로 한 연구 결과가 필요하다. 본 사업에서는 전장유전체연관성분석 (genome-wide association study, GWAS) 등 한국인 특이적 만성질환 연관 유전요인 발굴 연구를 통해 만성질환 예측(prediction) 및 예방(prevention)에 대한 기반을 구축하고자 한다.
※전장유전체연관성분석: 유전체에 존재하는 수천만개의 유전변이와 형질과의 통계적인 연관성을 분석하여 형질에 영향을 미치는 유전변이를 발굴하는 기법

내용

코호트 기반 전장 유전체 연관분석 연구

• 유전체 정보와 코호트의 역학 자료를 연계하여 만성질환 연관 유전형질들에 대한 전장유전체연관성분석 수행 및 유전요인 발굴
• 코호트 역학자료로부터 제2형 당뇨, 고혈압, 비만 등 주요 만성질환과 공복혈당 등 유전형질에 대한 정보를 추출
• 한국인칩, 엑솜칩, Affy 5.0, Affy 6.0, Illumina OMni1 등을 이용한 전장 유전체 연관성 분석을 수행

대규모 컨소시엄 구성을 통한 국제공동연구

• 아시아인 특이적인 유전요인 발굴을 목적으로 하는 ‘아시아 유전체 역학 네트워크 (Asian Genetic Epidemiliogy Network, AGEN)’ 및 수십만 명의 다인종(서양인, 아프리카인, 동양인 등) 대상으로 연구하는 국제컨소시엄에 참여하여 제2형 당뇨 등 만성질환 및 공복혈당, 혈압 등 당뇨 관련 형질에 대한 대규모 전장유전체연관 메타분석 연구를 수행
  • 동아시아인 약 5만 4천명을 대상으로 제2형 당뇨병 연관 신규 유전요인 발굴 (PSMD6, MAEA, KNCK16, ZNFAND3, GCC1, GLIS3, PEPD, FITM2-R3HDML-HNF4A)
  • 13개 아시아코호트 약 2만 5천명을 대상으로 공복혈당 연관 신규 유전요인 발굴 (PDK1-RAPGEF4, KANK1, IGF1R)
  • 동아시아인 약 3만 3천명을 대상으로 당화혈색소(Glycated hemoglobin A1c, HbA1c) 연관 신규 유전요인 발굴 (TMEM79, HBS1L/MYB, MYO9B, CYBA)
  • 5개 인종, 12만명 대상 제2형 당뇨 연구를 통해 당뇨 발병에 직접 영향을 주는 16개 유전요인 최초 발굴

유전체기능 검증 연구

• 만성질환 연관 유전요인 중 기능주석분석(functional annotation)을 수행하여 기능 유전변이 선별
• 표적 유전자 편집 (Targeted genome editing) 기술을 이용한 유전변이 특이적인 세포주 모델 제작과 표현형 분석을 통한 기능 검증
• 질환 관련 대사체 정보 생산·분석 및 유전체 데이터와의 비교통합 분석을 통한 만성질환 연관성 규명
  
  1. 연구설계(예: 환자-대조군 연구)

     Control, Case

  2. 유전체 분석(예: SNP 칩 등)

     Genotyping with microarray, Genome sequencing with NGS analyzer

  3. 유전체 정보 정도 관리
     • Sample QC
       1. Call rate
       2. Relatedness
       3. Population stratification
     • Genotype QC
       1. Call rate
       2. Quality score
       3. HWE
       4. MAF
  4. 전장 유전체 연관성 분석(GWAS)
     • Quantile-Quantile plot
     • Manhattan plot
     • Regional plot
     • Replication study: Replication analysis with independent sample set
  5. 메타분석 기능검증연구
     • Meta-analysis
     • Functional analysis
     • Other analysis: gene-based, pathway, gene-gene interaction, polygenic risk estimation, etc.

질병연관 유전변이 효과 검증을 통한 정밀의료 근거 정보 창출

• 전장유전체연관성분석방법을 통해 발굴된 유전변이의 효과를 한국인 유전체정보를 기반으로 재검증하고, 기능검증을 위한 유전변이 선별 및 임상적용 기반 자료 확보
• 만성질환 (제2형 당뇨병, 비만, 고혈압 등) 및 관련 유전 형질의 유전변이 효과 평가 기준 수립
• 높은 유전효과를 보이는 질병 연관 기능 변이(functional variants) 발굴 및 검증
• 한국인 전엑솜염기서열 유전체 데이터 생산 및 분석
• 유전적 위험도 측정 가이드라인 작성

성과

한국인 만성질환 (제2형 당뇨, 고혈압 등) 연관 유전변이 선별 및 기능 검증

한국인 제2형 당뇨 관련 대사체 데이터 정보 생산·분석 및 질환 연관 대사체 발굴

논문 발표

• Identification of heart rate-associated loci and their effects on cardiac conduction and rhythm disorders (2013) Nature Genetics, 45(6) 621-631
• Genome-wide association study meta-analysis reveals transethnic replication of mean arterial and pulse pressure loci (2013) Hypertension, 62(5) 853-859
• Genome-wide trans-ancestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture of type 2 diabetes susceptibility (2014) Nature Genetics, 46(3) 234-244
• Multiple Non-glycemic Genomic Loci Are Newly Associated with Blood Level of Glycated Hemoglobin in East Asians (2014) Diabetes, 63(7) 2551-2562
• A Comprehensive 1000 Genomes-based GWAS meta-analysis of Coronary Artery Disease (2015) Nature Genetics, 47(10) 1121-1130
• Trans-ancestry gwas identifies 12 genetic loci influencing bp and implicates a rlie for DNA methylation (2015) Nature Genetics, 47(11) 1282-1293
• Genome-wide association meta-analysis identifies novel variants associated with fasting plasma glucose in East Asians (2015) Diabetes, 64(1) 291-298
• On the estimation of Heritability with Family-based and Population-based Samples (2015) BioMed Research International, 671349:1-9
• Genome-wide association studies in the Japanese population identify seven novel loci for type 2 diabetes (2016) Nature Communications
• Genome-wide association studies in East Asians Identify new loci for waist-hip ratio and waist circumference (2016) Scientific Reports, 6:17958
• Evaluation of pleiotropic effects among common genetic loci identified for cardio-metabliic traits in a Korean population (2016) Cardiovascular Diabetliogy, 15:20
• An integrative study identifies KCNC2 as a novel predisposing factor for childhood obesity and the risk of diabetes in the Korean poulation (2016) Scientific Reports 6:33043
• The genetic architecture of type 2 diabetes (2016) Nature 536(7614):41-47
• Gene and dietary calcium interaction effects on brachial-ankle pulse wave velocity (2016) Clinical nutrition 35(5):1127-1134

특허 등록

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• 신장 기능과 연관된 단일염기다형성 정보를 제공하는 방법(등록번호: 10-1293746호)
• 고밀도지단백과 연관된 단일염기다형성 정보를 제공하는 방법(등록번호: 제10-1382397호)
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• 저밀도지단백질과 연관된 단일염기다형성 정보를 제공하는 방법(등록번호: 제10-1412010호)
• 공복 혈청 혈당과 연관된 단일염기다형성 정보를 제공하는 방법(등록번호: 제10-1486877호)
• 비만과 관련된 신규한 단일염기 다형성을 이용한 비만 예측 방법(등록번호: 제10-1561656호)
• 골관절염과 연관된 복제수변이 정보를 제공하는 방법(출원번호: 제2015-0060393호)
• 혈청 대사체를 이용한 제2형 당뇨병 진단 키트 및 진단 방법(출원번호: 제2015-181083호)
• 한국인 당뇨 연관 유전변이를 이용한 유전적 위험도 기반의 당뇨 예측 방법(출원번호: 제2016-0084636호)
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