대유행 대비 전략

우선순위 병원체

치쿤구니야 바이러스

개요

치쿤구니야 바이러스는 대표적인 자연숙주로 이집트 숲모기 Aedes aegypti 또는 흰줄 숲모기 Aedes albopictus가 있으며, 치쿤구니야 바이러스에 감염된 매개모기에 물려 감염이 전파됨
치쿤구니야 바이러스(Chikungunya virus, CHIKV)는 Tokaviridae 과 Alphavirus 속에 속하는 외피로 둘러싸인 양성 단일가닥 RNA 바이러스로, 바이러스에 감염된 매개성 모기에 물려 인수공통 열성 질환인 치쿤구니야열을 일으키는 생물안전 3등급의 치명적인 병원체 중 하나임
치쿤구니야열은 무증상과 가벼운 두통 및 발열, 발진에서부터 염증성 관절통, 신경병증 통증과 같은 심각한 증상까지 다양하게 나타나며, 만성으로 진행되면 수년간 지속적인 다발성 관절통이 나타날 수 있음
치쿤구니야 바이러스는 1953년에 아프리카 중동부 지역의 Tanganyika 마을에서 처음으로 확인되었으며, 이후 아시아 등지, 중남미, 아메리카 등 다양한 지역에서 환자가 발생하고 있으며, 전 세계로 확산되고 있음
현재 치쿤구니야에 효과적인 치료제 및 백신이 존재하지 않아, 높은 주의가 필요한 치명적인 바이러스 중 하나임

치쿤구니야 바이러스 상세보기

치쿤구니야열(Chikungunya Fever)과 치쿤구니야 바이러스(Chikungunya virus)

정의	치쿤구니야 바이러스(Chikungunya virus) 감염에 의한 급성 열성 질환
질병분류	제3급 감염병(질병코드: A92.0)
병원체	토가바이러스과(Tokaviridae) 알파바이러스속(Alphavirus) 치쿤구니야 바이러스(Chikungunya virus) (양성 단일가닥 RNA 바이러스)
주요 백신항원	Chikungunya structural polyprotein (C, E3, E2, 6k, E1)
병원소	숲모기류 (흰줄 숲모기 Aedes albopictus or 이집트 숲모기 Aedes aegypti)
감염경로	숲모기 -> 사람	치쿤구니야 바이러스에 감염된 매개모기에 물려 감염이 전파 (사람-모기-사람으로 전파), 수혈, 장기이식, 주사기 자상 등 혈액을 통한 전파 가능성 추정, 수직감염 사례 보고됨
국내발생	최근 5년간 2018년 3건, 2019년 16건, 2020년 1건, 2022년 6건(잠정) 발생함
국외발생	최초보고	1952년 아프리카 탄지니아 마콘데 고원에서 첫 유행이 있었고 당시 환자의 혈청에서 치쿤구니야 바이러스를 처음으로 분리하였으며, 이후 사하라 이남 아프리카에서 유행함
	발생동향	(1963~2005년) 인도에서 14만 명 이상의 환자 발생 (2006~2007년) 아프리카, 아시아, 이탈리아 지역 환자 발생 (2009년) 인도네시아, 태국, 말레이시아에서 유행 보고 (2013년~) 캐리비안 지역, 북아메리카, 남아메리카 지역으로 확산 (2020년) 파키스탄, 인도, 브라질, 카리브해 지역에서 다수 보고
	위험지역	아프리카 및 아시아 지역에서 주로 풍토적으로 발생하며, 특히 인도양 주변 국가 및 남동 아시아 지역이 위험지역으로 꼽히고 있음
	해외유입	다수의 해외 유입 사례가 발생하였으며 특히, 동남아시아 방문 후 감염된 사례가 가장 많았음
잠복기	1~12일(평균 3~7일)
임상 증상	감염된 환자의 약 3~28% 정도는 무증상 감염이며, 급성 증상은 대개 5~10일 정도가 되면 소실되고 증상이 경미하여 감염을 인식하지 못하거나 오진될 수 있음 주요 증상으로는 급성 발열, 관절통 등이며 그 외에도 두통 근육통, 관절 부종 또는 발진이 있음 (발열) 24~48시간 동안 지속되며 오한을 동반할 수 있음 (관절통) 열없이 나타날 수 있으며 아침에 악화되는 경향이 있고 가벼운 운동 시 완화되며 손과 발에 대칭적 발생 2~3일 동안 완화되었다가 다시 나타날 수 있음 (발진) 발열 발생 후 나타나며 몸통과 사지에 나타나지만, 손바닥, 발바닥, 얼굴에는 나타나지 않음 심근염, 뇌수막염, 길랑-바레 증후군, 뇌신경 마비, 눈 질환(포도막염, 망막염)과 골수염, 간염, 급성 신질환 등 중증 합병증을 일으킬 수 있음
치명률	사망률은 극히 낮으며 주로 고령에서 발생함
진단	검체(혈액, 체액 등)에서 특이 유전자 검출(Real-time RT-PCR)
치료	전 세계적으로 상용화된 특이 치료제 없음, 증상에 따른 대증치료가 최선
예방	전 세계적으로 상용화된 예방 백신이 없으며, 유행지역 여행 시 모기에 물리지 않는 것이 가장 중요함(모기 기피제, 긴소매 옷 등)

※ 출처 : 제3급 치쿤구니야열, 부산광역시 감염병관리지원단, 2023., 2023년도 바이러스성 모기매개감염병 관리지침, 질병관리청, 2023. 아이피온 재구성.

국내외 개발주체 동향

1 치쿤구니야 바이러스 백신 및 치료제 개발 동향

치쿤구니야 바이러스 감염증의 백신 후보군

현재 치쿤구니야의 승인된 치료제 및 백신은 존재하지 않으며, 임상시험이 실시되고 있는 치쿤구니야 백신에는 대표적으로 VLA1553, BBV87, MV-CHIK-202, PXVX0317, VAL-181388, CHIK001, mRNA-1944 등이 있음
개발 중인 치쿤구니야 백신 중에서 FDA 승인이 유력한 백신으로 프랑스의 백신 전문 생명공학 회사인 발네바의 VLA1553 백신이 있음

치쿤구니야 바이러스 감염증의 백신 후보군

현재 치쿤구니야의 승인된 치료제 및 백신은 존재하지 않으며, 임상시험이 실시되고 있는 치쿤구니야 백신에는 대표적으로 VLA1553, BBV87, MV-CHIK-202, PXVX0317, VAL-181388, CHIK001, mRNA-1944 등이 있음
개발 중인 치쿤구니야 백신 중에서 FDA 승인이 유력한 백신으로 프랑스의 백신 전문 생명공학 회사인 발네바의 VLA1553 백신이 있음

2 치쿤구니야 바이러스 감염증의 동물모델

치쿤구니야 바이러스 동물모델의 종류

치쿤구니야 바이러스의 백신 및 치료제 개발을 위해 비임상 실험에서 활용되는 대표적인 동물모델에는 마우스, 원숭이(영장류)가 있음
최근 치쿤구니야 감염 모델로 적합한 동물모델이 개발되고 있으며, 이러한 동물모델 중에서는 일부 유전적 변형을 통해 치쿤구니야 바이러스의 임상적 징후와 유사한 양상을 띠게 유도한 경우가 상당수 있음
동물모델들은 각각 장·단점이 분명하게 존재하나, 그중에서도 치쿤구니야 바이러스의 영장류 모델로 가장 대표적인 Cynomolgus macaques, Rhesus macaques 원숭이를 활용한 비임상 실험은 그 실험적 가치가 매우 높음
그 이유는 영장류가 인간과 가장 유사한 생리·면역학적 특성을 보이기 때문임

해외

1 임상시험 진행 중인 개발주체

Valneva Austria Gmbh

Valneva Austria Gmbh는 감염병 예방 백신의 개발, 제조 및 상용화에 주력하고 있는 백신 전문 기업임
Valneva는 치쿤구니야와 같은 의학적 미충족 수요가 큰 감염병 백신 개발에 중점을 두고 백신 개발에 있어 고도로 전문적이고 표적화된 방식을 취하고 있음
Valneva의 치쿤구니야 백신 개발 프로그램은 앞서 2018년과 2021년에 각각 FDA 패스트 트랙(Fast Track)과 혁신적인 치료제(Breakthrough Therapy)로서 지정받았으며, VLA1553은 2020년에 EMA로부터 PRiority MEdicine(PRIME) 지정을 받음
특히, Valneva에서 연구개발하고 있는 live-attenuated chikungunya 백신 ‘VLA1553’은 다수의 임상 시험에서 백신 효능에 대한 긍정적인 결과를 나타내고 있어 현재 선두를 달리고 있는 치쿤구니야 백신 후보로 평가됨
VLA1553 백신은 치쿤구니야 바이러스의 비구조 단백질 중 하나인 nsP3의 일부 서열을 제거하여 약독화된 CHIKV LR2006 OPY1 감염성 클론을 기반으로 한 생약독화 백신임
최신 소식에 따르면, 미국 식품의약국(FDA)이 발네바의 치쿤구니야 백신 허가를 3개월 연기(11월) 한다고 밝혔으나, 늦어도 올해 안에 BLA(생물학적제제 허가신청) 승인을 받은 후 출시할 예정이기에 우선심사를 받을 수 있을 것으로 예상됨
따라서, VLA1553 백신은 치쿤구니야열 질환에 대한 패스트 트랙으로 승인되는 최초의 백신이 될 것으로 큰 기대를 모으고 있음
VLA1553 백신은 현재 다수의 임상 1, 3 단계 임상평가를 진행 및 완료함 (NCT04786444 등 임상시험 현황 참고)

Title : Study to Demonstrate Consistency of Three Lots of a Live-attenuated Chikungunya Virus Vaccine Candidate in Healthy Adults
Collaborator: Themis Bioscience GmbH

Themis Bioscience GmbH

Themis Bioscience는 암과 전염병에 대한 면역조절 요법을 개발하고 있는 오스트리아의 백신 개발 제약사임
Themis는 인체 면역 시스템 메커니즘에 대한 통찰력으로 백신의 발견, 개발 및 생산뿐만 아니라 면역 시스템의 활성화 기전과 관련된 정교하고 다양한 기술 플랫폼을 구축함
특히, 세계 최고의 유럽 백신 연구기관인 Institute Pasteur의 과학자들이 개발한 벡터를 기반으로 Themis는 홍역 바이러스 벡터 플랫폼을 개발하였으며, 광범위한 백신 후보 및 면역조절 요법 파이프라인을 보유하고 있음. 2020년에 미국의 거대 제약사 Merck에 인수합병됨
Themis Bioscience에서 개발한 치쿤구니야 바이러스 백신은 홍역 바이러스(measles virsu) 벡터를 기반으로 한 재조합 약독화 바이러스 벡터‘MV-CHIKV’백신으로, 해당 백신은 CHIKV Schwartz 균주의 pTM-MVSchw-CE3E26KE1(C-E3-E2-6K-E1)를 발현하는 재조합 홍역 바이러스 기반 치쿤구니야 백신임
Themis는 재조합 약독화 바이러스 벡터 MV-CHIKV 백신의 상용화를 위해 독자적으로 임상시험을 진행하고 있음
MV-CHIKV 백신은 현재 2단계 임상평가 완료(NCT02861586)

Title : Phase II Study to Evaluate Safety and Immunogenicity of a Chikungunya Vaccine (MV-CHIK-202)
Collaborator: Themis Bioscience GmbH

Bavarian Nordic

Bavarian Nordic는 감염성 질환 및 암 면역요법용 백신의 개발, 제조 및 상업화에 중점을 두고 있는 덴마크의 백신 전문 기업임
바이에른 노르딕에서 개발한 치쿤구니야 바이러스 백신은 바이러스 유사 입자(VLP) 백신으로 비리온과 유사하나 게놈 핵산을 포함하지 않는 자가 조립 구조의 단백질을 구성함
이러한 비리온 유사 단백질은 감염성이 없으나 숙주가 필요로 하는 면역원성을 얻기 위한 면역반응을 유발할 수 있음
해당 백신은 CHIKV West African strain/37997 균주로서 치쿤구니야의 구조 단백질인 E1, E2, C 단백질을 발현하는 VLP 기반 치쿤구니야 백신임
현재 치쿤구니야 VLP 백신‘VRC-CHKVLP059-00VP/PXVX 0317’의 상용화를 위해 Bavarian Nordic은 다수의 임상시험을 Emergent BioSolution, NIAID와 함께 진행하고 있음
VRC-CHKVLP059-00VP/PXVX0317 백신은 현재 다수의 임상평가 진행 및 완료(NCT05072080 등 임상시험 현황 참고 바람.)

Title : A Phase 3 Trial of the VLP-Based Chikungunya Vaccine PXVX0317
Collaborator: Emergent BioSolution

BHARAT BIOTECH

BHARAT BIOTECH는 세계적 수준의 R&D 및 제조역량으로 유명한 선구적인 인도의 다국적 생명공학 회사임
바라트 바이오텍은 개발도상국에서 감염병을 극복하기 위해 저렴하고 안전하며 고품질의 백신과 치료제를 공급하는 것을 최우선 목표로 하고 있음
바라트 바이오텍의 감염병 관련 주요 연구 포트폴리오에 치쿤구니야, 로타바이러스, 말라리아 및 황생포도상구균 등에 대한 백신 개발이 포함되어 있음
지난 2020년에 CEPI(Coalition for Epidemic Preparedness Innovations)는 바라트 바이오텍과 국제백신연구소 컨소시엄에 치쿤구니야 백신 개발을 가속화하기 위한 협약을 체결하고 자금을 지원함
이에 더해 컨소시엄은 인도 정부의 CEPI 협력사업인 Ind-CEPI 프로그램을 통해 추가 연구비를 지원받게 되며, 이는 인도에서 백신 연구를 위한 GMP 제조시설의 구축과 그에 따른 임상시험용 백신의 제조에 사용될 예정임
또한, 백신 제조 지원 이외에도 이번 협력으로 IVI(International Vaccine Institute)가 콜롬비아, 파나마, 태국에서 수행하는 복수 거점(multi-centre) 임상 2/3상 시험에 연구비를 지원하여 백신 후보물질의 안전성과 면역원성을 검증하고 있음
현재, 임상시험 중인 바라트 바이오텍의 치쿤구니야 백신은‘BBV87’백신이며, 해당 백신은 치쿤구니야 ECSA(East/Central/South African) 균주의 inactivated whole virus 백신임
현재 치쿤구니야‘BBV87’백신의 상용화를 위해 CEPI의 지원과 더불어 BHARAT BIOTECH, IVI는 2건의 임상시험을 진행하고 있음
BBV87 백신은 현재 2건의 임상평가 완료 및 모집 중

Title : Clinical Trial to Evaluate the Immunogenicity of Chikungunya Vaccine, Seamless Controlled Trial To Evaluate Safety And Immuno genicity of Chikun gunya Vaccine in LatinAmerica and Asia (IVI-CHIK-001) (NCT04603131, NCT04566484 등 임상시험 현황 참고 바람.)
Collaborator: No information provided

2 주요 특허 개발주체

ModernaTX, Inc

Moderna는 지난 2010년 창립한 생명공학 기업으로, 새로운 수준의 mRNA(messenger RNA) 의약품 개발을 선도하고 있음
mRNA 플랫폼을 활용한 다양한 감염성 적응증에 대한 백신을 개발하고 있으며, 특히 수두 대상포진 바이러스 백신(mRNA 1278), 거대세포 바이러스 백신(mRNA 1443), 앱스타인바 바이러스 백신(mRNA 1195), 지카바이러스 백신(mRNA 1893), 치쿤구니야 바이러스 백신(mRNA-1944, VAL-181388) 등을 개발하고 있음
모더나에서 개발 중인 치쿤구니야‘mRNA-1944’백신은 치쿤구니야 감염에 의해 생성된 환자의 B 세포에서 분리한 인간 IgG 항체 암호화 mRNA를 모더나의 독자적인 지질나노입자(LNP, Lipid nanoparticle)로 코팅한 백신으로 접종 시 치쿤구니야 감염으로부터 숙주를 보호함
또한, 모더나에서 개발 중인 다른 치쿤구니야 백신‘mRNA-1388’은 치쿤구니야 바이러스의 구조 다단백질 C-E3-E2-6K-E1 암호화하는 단일 mRNA를 지질나노입자로 둘러싼 형태의 백신으로 접종 시 체내에서 가공되어 VLP로 조립 후 면역원성 획득을 위한 항원으로 작용함
모더나는 mRNA 플랫폼을 활용한 치쿤구니야 백신 관련 특허를 출원하여 주요 출원인으로서 활발하게 연구를 진행하고 있음

Institut Pasteur

Institut Pasteur는 생물학, 미생물학, 질병 및 백신 연구에 전념하고 있는 프랑스의 비영리 연구 재단임
100년이 넘는 기간 동안 다양한 전염병(에이즈, 디프테리아, 결핵, 소아마비, 인플루엔자, 황열병, 치쿤구니야 등)의 위협에 대응하기 위한 연구를 진행하고 있음
파스퇴르 연구소는 치쿤구니야 바이러스에 대한 연구 프로그램을 진행하고 있는데, 주요 연구 내용에는 치쿤구니야 바이러스의 변종 연구, 진단 방법, 질병 동물 모델 개발, 백신 후보군 설계 등이 있음
실제 파스퇴르 연구소의 과학자들은 재조합 홍역 벡터를 활용한 치쿤구니야 백신 관련 특허를 출원함
파스퇴르 연구소와 재조합 홍역 벡터 관련 특허의 공동 출원인인 Themis는 홍역 바이러스 벡터 플랫폼을 활용하여 홍역 바이러스(measles virus) 벡터 기반 재조합 약독화 바이러스인‘MV-CHIKV’치쿤구니야 백신을 개발함
현재 Themis Bioscience에서 상용화 개발을 위해 다수의 임상 2상 시험을 진행하고 있음

니파 바이러스

개요

니파 바이러스 (Nipah virus; NiV)는 Paramyxoviridae 과의 Henipavirus 속에 포함되는 RNA 바이러스로, 인수공통 니파 바이러스성 감염증을 일으키는 생물안전 4등급의 치명적인 병원체 중 하나임
니파 바이러스는 대표적인 자연숙주로 Pteropodidae 과의 Pteropus 속에 속하는 과일박쥐가 있으며, 감염된 박쥐의 소변이나 타액으로 오염된 대추야자 수액의 섭취 혹은 중간·증폭 숙주인 병든 돼지와의 접촉 및 섭취로 전염됨¹⁾
니파 바이러스성 감염증은 급성 호흡기 감염에서부터 치명적인 뇌염에 이르기까지 다양한 임상적 증상을 유발함
니파 바이러스는 1998년 말레이시아 Kampung Sungai Nipah 마을에서 처음으로 확인되었으며, 이후 방글라데시, 아시아 동남부, 인도, 싱가포르 등 매년 다양한 지역에서 꾸준히 환자가 발생하고 있음
현재 니파 바이러스 감염증 치료에 효과적인 치료제 및 백신이 존재하지 않아, 높은 주의가 필요한 전 세계에서 가장 치명적인 바이러스 중 하나임

1) Nipah virus: epidemiology, pathology, immunobiology and advances in diagnosis, vaccine designing and control strategies - a comprehensive review. Veterinary Quarterly 2019.

니파 바이러스 상세보기

니파바이러스감염증(Nipah visus disease)과 니파 바이러스(Nipah virus)

정의	니파바이러스 감염에 의한 급성, 열성 및 바이러스성 인수공통 전염병²⁾
WHO 질병분류	ICD-10 B33.8(기타 명시된 바이러스성 질환)
병원체	파라믹소비리데과(Paramyxoviridae) 헤니파바이러스속(Henipavirus) 니파바이러스(NIpah virus) (음성 단일가닥 RNA 바이러스)
주요 백신항원	Nipah virus glycoprotein (G, F)
병원소	감염된 동물(Pteropodidae과 Pteropus속 과일박쥐, 돼지 등), 감염된 동물의 체액에 의해 오염된 식품, 직접 접촉한 환자
감염경로	바이러스에 감염된 자연계 병원소(과일박쥐, 돼지 등)와 직접 접촉, 환자 직접접촉
감염경로	바이러스 감염 동물의 체액에 의해 오염된 식품(야자 수액 또는 과일 등) 소비
국내발생	국내 발생 없음
국외발생	최초보고	1998년 말레이시아에서 처음 확인됨
	발생동향	1998-1999년 말레이시아 순가이 니파 마을에서 처음으로 발생하여 그 이후, 방글라데시, 인도, 필리핀, 싱가포르 등 니파벨트 지역에서 산발적인 발병이 발생함³⁾
	위험지역	방글라데시, 인도, 말레이시아, 필리핀, 싱가포르 등이 있음
	해외유입	국내 유입사례 없음
잠복기	약 4~14일
임상 증상	니파 바이러스 감염증의 일반적인 증상은 처음 3-14일에 발열과 두통이 나타나며 기침, 인후통, 호흡곤란과 같은 호흡기 질환의 징후를 포함함 뇌가 붓는 단계(뇌염)가 뒤따를 수 있으며, 이로 인한 증상으로는 졸림, 방향 감각 상실, 정신적 혼란을 포함할 수 있고, 24-48시간 내에 혼수상태로 빠르게 진행될 수 있음 (가벼운 증상) 열, 두통, 기침, 인후염, 호흡곤란, 구토 등 (심각한 증상) 방향감각상실, 졸음 또는 혼란, 발작, 코마, 뇌부종(뇌염)
치명률	40-70% (유행 지역의 감시 역량에 따라 상이)
진단	검체(혈액, 체액 등)에서 특이 유전자 검출(Real-time RT-PCR) 및 바이러스 항원-항체 반응 검사
치료	전 세계적으로 상용화된 특이 치료제 없음, 보존적 치료 실시 유행시 항바이러스제 리바비린(Ribavirin) 사용
예방	전 세계적으로 상용화된 예방 백신이 없으며, 유행지역 여행 시 감염된 동물과의 접촉(박쥐, 돼지 등) 차단, 발생지역 내 대추야자 수액 섭취 금지, 사람간 감염 예방을 위한 기본수칙 준수 필요

※ 출처 : 주간 국내외 감염병 동향, 질병관리본부, 2018., 2023 서울특별시 감염병 주간 소식, 서울특별시 시민건강국 감염병연구센터, 2023., 아이피온 재구성.

2) 주간 국내외 감염병 동향, 질병관리본부, 2018.
3) 2023 서울특별시 감염병 주간 소식, 서울특별시 시민건강국 감염병연구센터, 2023.

국내외 연구개발 동향

1 니파 바이러스 백신 및 치료제 개발 동향

니파 바이러스 감염증의 백신 후보군

니파 바이러스 감염을 예방하기 위해 백신 플랫폼인 생체조합 바이러스 벡터, 단백질 소단위 및 바이러스 유사입자(VLP) 등 다양한 플랫폼을 활용한 백신화 전략이 연구되고 있음
현재, 대부분의 백신 후보군들이 바이러스 벡터 및 단백질 서브유닛 백신 플랫폼을 활용하여 개발되고 있음

니파 바이러스 감염증의 치료제 후보군

현재, 니파 바이러스 감염증에 관한 효과적인 항바이러스제, 항체 및 백신은 존재하지 않기 때문에 높은 주의가 필요함
치료와 관련하여 가능한 경우, 중증 호흡기 및 신경학적 합병증에 대한 보조 요법이 현재 니파 바이러스 감염증의 치료 표준으로 활용되고 있음

2 니파 바이러스 감염증의 동물모델

니파 바이러스 동물모델의 종류

니파 바이러스는 과일박쥐, 고양이, 돼지 및 말을 포함하여 광범위한 야생 및 가축을 감염을 전파하며, 동물들의 증상은 그 종류에 따라 인간과 유사하지 않거나 가변적이어서 아무 동물이나 니파 바이러스 동물모델로 활용될 수 없음
현재, 대표적인 니파 바이러스 동물모델에는 시리아 골든 햄스터, 흰족제비, 아프리카 녹색 원숭이 등이 있고 해당 동물들은 인간에서 니파 바이러스 감염증의 증상과 병리를 가장 정확하게 나타내어 동물실험 모델로 활용되고 있음

해외

1 임상시험 진행 중인 개발주체

Auro Vaccines LLC

Auro 백신은 감염성 질병에 대한 예방 및 치료 백신의 설계와 개발, 그리고 임상 단계 백신 개발 회사임
Henry M. Jackson foundation의 허가를 받아 니파 바이러스(NiV) 감염 예방을 위해 헨드라(Hendra) 바이러스의 glycoprotein(G 단백질, 당 단백질)으로 구성된 재조합 서브유닛 백신(HeV-sG-V)의 임상 연구를 진행하고 있음
HeV-sG-V Nipah vaccine 후보군은 NIAID(National Institutes of Allergy and Infectious Diseases; 미국 국립 알레르기·감염병 연구소)와 CEPI(the Coalition for Epidemic Preparedness Innovations; 전염병 예방혁신연합)의 지원으로 소동물에 대한 면역원성 및 효능 연구, IND 활성화 안전성 연구, cGMP 백신 제조 및 출시를 완료함
백신은 현재 1단계 임상평가 진행 중(NCT04199169)

Title : Safety and Immunogenicity of a Nipah Virus Vaccine
Collaborator : PATH, Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, Cincinnati Children's Hospital Medical Center (CCHMC)

Public Health Vaccines(PHV) LLC

PHV는 rVSV 기술 플랫폼을 보유하고 있는 비상장 생명공학 회사로, 다른 filovirus와 신변종 감염병 백신을 개발하고, 과거 rVSV 벡터 기반 Ebola Zaire vaccine 개발을 성공적으로 진행함
PHV, Crozet BioPharma와 공동으로 개발하고 있는 니파 바이러스 백신 PHV02(rVSV∆G-EBOV GP/NiV G)은 수포성 구내염 바이러스(VSV) 벡터를 이용하여 1회 접종의 약독화 된 니파 바이러스 백신임
- 출처 : Nipah Vaccine Target, The Nipah Vaccine Project
rVSV-Nipah vaccine은 국립 보건원(NIH; national institutes of health)의 일부인 국립 알레르기 및 전염병 연구소(National institute of allergy and infectious diseases, NIAID)의 바이러스학 연구소(laboratory of intramural research) 내 하인즈 펠드만 박사(Dr. Heinz Feldmann) 연구소에서 최초 개발됨
PHV는 감염병 예방 혁신 연합(CEPI)과 최대 4,360만 달러 규모의 파트너 계약에 따라 2상 임상 테스트를 통해 백신 후보로 발전시키기 위해 자금을 지원받음
PHV와 CEPI는 니파 백신 개발과 관련된 웹사이트를 개설
백신은 현재 1단계 임상평가 진행 중(NCT05178901)

Title : A Phase 1 Study to Evaluate Safety & Immunogenicity of rVSV-Nipah Virus Vaccine Candidate PHV02 in Healthy Adult Subjects
Collaborator : Coalition for Epidemic Preparedness Innovations

모더나(Moderna)

모더나는 메신저 RNA 치료제 및 백신 개발에 주력하고 있는 생명 공학 회사로 2021년부터 mRNA 플랫폼 기술을 활용한 인플루엔자, HIV 그리고 니파 바이러스를 예방할 수 있는 백신의 개발 목적을 드러냄
2022년 7월, 모더나는 국립알레르기전염병연구소(NIAID)와 함께 니파 바이러스 감염병을 예방하기 위한 연구용 백신을 평가하는 초기 단계 임상시험을 시작함
이번 실험용 백신은 매사추세츠 캠브리지에 있는 모더나에서 제조했으며 NIAID의 백신 연구센터와 공동으로 개발을 진행함
- 출처 : Moderna Presentation, 2021.
본 임상실험에 사용된 mRNA-1215 백신은 NiV의 항원(F or G 당단백질)과 mRNA 플랫폼 기술을 활용한 백신임
이번 임상실험을 통해 백신의 안전성, 내약성 및 면역반응을 생성하는 능력을 평가할 예정임
백신은 현재 1단계 임상평가 진행 중(NCT05398796)

Title : Dose Escalation, Open-Label Clinical Trial to Evaluate Safety, Tolerability and Immunogenicity of a Nipah Virus (NiV) mRNA Vaccine, mRNA-1215, in Healthy Adults
Collaborator : Moderna TX, Inc, National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

2 주요 특허 개발주체

Henry M. Jackson Foundation

HJF(Henry M. Jackson Foundation)은 군사 의료 연구 발전에 전념하고 있는 글로벌 비영리 기관으로 군대 구성원과 민간인 모두에게 혜택을 줄 수 있는 과학 프로그램을 관리 및 지원함으로써 군사, 의료, 학계 및 정부에게 서비스를 제공함
HJF는 감염성 질병을 군의 임무 수행능력과 작전 준비 태세에 대한 가장 큰 위협 중 하나로 설정하고 있음
이는 감염성 질병이 경제, 군대, 정부를 약화시켜 국제 안정에 영향을 미칠 수 있다고 판단하기 때문이며, 공공-민간 파트너십을 촉진하고 새로운 대책을 개발하기 위한 연구 포트폴리오를 강화하고 있음
이러한 재단의 지원 및 관리로 군 의료 연구원 및 임상의는 과학적 목표 달성을 유지하고 연구목표를 효과적이고 효율적으로 달성할 수 있게 함
대표적인 HJF의 지원 사례로 USU Broder 실험실에서 개발한 HeV-sG-V 백신의 기술이전이 있으며, USU-HJF 공동 기술이전 사무소를 통해 해당 기술이 Auro Vaccines LLC에 라이선스 되었음
현재 해당 백신은 2020년 3월부터 CEPI(Coalition for Epidemic Preparedness Innovations)의 지원을 받아 임상 1상 시험에 있음(앞서 HeV-sG-V와 동일)
또한 HJF는 감염성 질병 중 하나인 니파 바이러스와 관련된 연구를 진행하고 있으며, 다수의 특허도 보유하고 있어 활발히 연구를 이어가고 있음

Zoetis Services LLC

Zoetis는 애완동물과 가축을 위한 미국의 의약품 및 백신을 생산하는 세계 최대 동물의약품 제약사임
본래 세계 최대 제약회사인 화이자(Pfizer)의 자회사였지만, 화이자가 회사의 지분 83%를 분사하면서 완전히 독립된 회사가 됨
세계 동물의약품 분야 1위 회사로 300개 이상의 제품 포트폴리오를 보유하고 있으며, 2018년 아박시스(Abaxis)를 인수하며 동물 건강진단 사업에 진출하여 예측-예방-진단-치료에 이르기까지 동물 건강 밸류체인을 구축함
- 출처 : 조에티스 홈페이지
조에티스는 말과 인간에게 매우 치명적인 감염과 관련된 박쥐 매개 헨드라 바이러스 백신을 2012년 11월에 개발함
해당 백신은 말에게만 사용할 수 있는 헨드라 바이러스 중화 서브유닛 백신으로, 바이러스에 대한 가용성 형태의 G 표면 항원으로 구성되어 있음
조에티스는 이외에도 각종 가축용 세균성 질병에 대한 치료제, 전염성이 큰 다양한 질병 예방용 백신, 바이러스 백신 등 포트폴리오를 다양화하고 있음
현재, 조에티스는 위의 가축용 니파 바이러스 백신 기술과 다수의 니파 바이러스 관련 특허를 보유하고 있음

큐어백(Curevac)

CureVac은 메신저 RNA를 기반으로 한 치료법을 개발하는 독일의 바이오 제약회사이며, 주로 세 가지 치료 영역인 감염병 예방 백신, 암 면역 요법 및 분자 요법에 초점을 두고 mRNA 기반 파이프라인을 구축함
CureVac의 파이프라인에는 mRNA 기반 전염병 예방 백신으로 Influenza, COVID-19, Rabies virus, Lassa, Yellow fever, Rotavirus, Malaria, 기타(Nipah virus) 등 다양한 전염병 백신을 개발하고 있음
또한, mRNA를 이용한 니파 바이러스에 관한 특허도 보유하고 있음

국내

진원 생명과학

진원 생명과학은 지난 2021년 12월 미국 위스타 연구소(Wistar Institute of Anatomy x-x-and Biology)가 보유한 니파(Nipah) 및 포와산(Powassan) 바이러스를 예방하는 핵산 백신 후보물질의 기술이전 계약을 체결함
진원 생명과학이 보유한 핵산 백신 개발 플랫폼을 이용해 DNA 백신 및 mRNA 백신의 임상 개발뿐 아니라 니파 감염병이 확산 중인 동남아시아 백신 기업들과 라이선스 사업화를 기획함
이에 그치지 않고, 2023년 5월 진원 생명과학은 위스타 연구소와 니파 바이러스 예방 및 치료를 위한 저분자 화합물 신약 개발을 위한 공동연구를 선언함
진원 생명과학은 기존에 개발 중인 니파 바이러스 백신에 추가로 신규 모달리티(Modality)인 저분자 화합물 기반 항바이러스 치료제를 제품 포트폴리오 다각화의 일환으로서 연구개발에 착수함

버나젠(VERNAGEN)

에스티팜의 미국 자회사 버나젠은 최근, 미국 질병통제예방센터(CDC)와 하트랜드 바이러스(HRTV)에 대한 mRNA 백신 공동 연구개발 협약을 체결함
버나젠은 에스티팜의 mRNA 플랫폼 기술을 이용해 하트랜드 바이러스 mRNA 백신 후보물질을 발굴할 예정이며, 에스티팜은 위탁생산개발(CDMO)을 맡아 시료를 생산해 미국 질병청에 공급할 예정임
또한, 버나젠은 mRNA 기반 감염병 예방 백신 및 치료제 연구개발에 집중하고 있으며, 미국 질병청과의 공동연구 외에도 니파 바이러스, SFTSV, 수두대상포진바이러스(VZV), 호흡기세포융합바이러스(RSV) 등 다양한 감염병을 대상으로 mRNA 백신을 연구개발하고 있음

라싸 바이러스

개요

라싸 바이러스 (Lassa virus; LASV)는 Arenaviridae 과에 속하는 외피가 있고, 두 개의 분절로 나누어진 단일 가닥 RNA 바이러스로, 인수공통 급성 바이러스성 출혈성 질환인 라싸열을 일으키는 생물안전 4등급의 치명적인 병원체 중 하나임
라싸 바이러스는 대표적인 자연숙주로 서아프리카 지역에 서식하는 설치류인 Mastomys natalensis가 있으며, 감염된 설치류에 의한 오염된 음식, 물, 배설물, 중간숙주의 도살 및 섭취로 전파됨
라싸열은 무증상과 가벼운 두통 및 발열에서부터 각 신체 부위의 출혈과 같은 심각한 증상까지 다양하게 나타남
라싸 바이러스는 1969년 나이지리아 라싸 마을에서 처음으로 확인되었으며, 이후 서아프리카 일부 지역에서 정기적으로 발생하여 Benin, Ghana, Guinea, Liberia, Mali, Nigeria, Sierra Leone, and Togo 등 다양한 지역에서 꾸준히 환자가 발생하고 있음
현재 라싸열에 효과적인 치료제 및 백신이 존재하지 않아, 높은 주의가 필요한 전 세계에서 가장 치명적인 바이러스 중 하나임

라싸 바이러스 상세보기

라싸열(Lassa Fever)과 라싸 바이러스(Lassa virus)

정의	라싸 바이러스(Lassa virus) 감염에 의한 급성 발열성·출혈성 질환¹⁾
질병분류	제1급 감염병(질병코드: A96.2)
병원체	아레나바이러스과(Arenaviridae) 라싸 바이러스(Lassa virus) (두 개의 분절로 나뉘어진 단일가닥 RNA virus)
주요 백신항원	Envelope GPC(GP1, GP2) glycoprotein
병원소	설치류 중 Mastomys natalensis
감염경로	동물 → 사람	감염된 설치류(쥐) 직간접적 접촉/설치류 배설물(소변, 대변) 흡입 (섭취) 쥐 또는 쥐 배설물에 오염된 음식물 섭취 (접촉) 토양으로 흡수된 쥐의 배설물에 상처 난 피부나 점막 노출 (흡입) 쥐배설물에 오염된 바닥 청소과정에서 발생한 에어로졸 흡입
감염경로	사람 → 사람	라싸열 환자·사망자의 혈액, 체액 접촉 (접촉) 상처 난 피부 점막에 환자의 혈액, 체액 직접 접촉 (접촉) 감염된 환자와 성 접촉 (접촉·흡입) 의료 환경에서 의료행위, 시술 중 노출되어 감염 전파
국내발생	국내 발생 없음
국외발생	최초보고	1969년 나이지리아 Borno 주 Lassa 지역에서 발생 보고
	발생동향	서아프리카 지역에서 건기(11월~5월)에 유행 발생 및 연중 산발적 발생
	위험지역	베냉, 가나, 기니, 나이지리아, 라이베리아, 말리, 시에라리온, 부르키 나 파소, 코트디부아르, 토고 중앙아프리카공화국(그 외, 서아프리카 지역)
	해외유입	1969-2016년, 9개 국가에서 총 33건 (영국 13, 미국 8, 독일 5, 네덜란드 2, 캐나다 1, 이스라엘 1, 일본 1, 스웨덴 1, 남아프리카 1)
잠복기	2-21일
임상 증상	감염된 사람의 약 80%는 증상 경미하거나 무증상이며, 중증으로도 이환 가능²⁾ 보통, 감염 후 6∼21일 사이에 증상 발현, 생존 시 8∼10일 내 호전 - 발열, 전신무력감, 권태감, 두통, 인후통으로 시작 - 수일 내 통증 반응, 소화기계, 호흡기계 증상 발현 가능 중증 이환 시, 안면부종, 출혈, 다발성 장기부전으로 사망에 이름
치명률	감염자의 약 1∼3%, 입원환자에서는 15-20%* 각국의 보건의료체계 수준에 따라 다름(’15-’16년 나이지리아 유행시 치명률 32.6%)
진단	검체(혈액, 체액 등)에서 특이 유전자 검출(Real-time RT-PCR)
치료	전 세계적으로 상용화된 특이치료제 없음(대증치료) 다만, 증상 초기에 항바이러스제(리바비린) 투여 시 효과가 있는 것으로 알려져 있음
예방	전 세계적으로 상용화된 예방백신 없음 유행지역 여행 시 라싸열 바이러스에 감염되지 않도록 주의(개인·식품·환경 위생) - 쥐/쥐 배설물에 노출되지 않도록 주의, 뚜껑 없이 개방된 음식물 섭취 삼가 등 의료환경에서 감염예방 수칙 준수 철저 - 모든 환자의 혈액, 체액 접촉 시 개인보호구 사용, 손 위생 등 표준주의 준수 - 감염 증상자(발열 등) 및 확인된 라싸열 환자의 혈액, 체액, 검체 취급 시 주의 등

※ 출처 : 질병관리청, 제1급감염병 바이러스출혈열 대응지침, 2023, 제주감염병관리지원단(JeCI) 홈페이지, 아이피온 재구성

1) 질병관리청, 제1급감염병 바이러스출혈열 대응지침, 2023.
2) 제주감염관리지원단(JeCI) 홈페이지.

국내외 연구개발 동향

1 라싸 바이러스 백신 및 치료제 개발 동향

라싸 바이러스 감염증의 백신 후보군

개발되고 있는 라싸 바이러스의 주요 백신 플랫폼에는 DNA 백신, 바이러스 유사 입자 백신(VLP), 재조합 수포성 구내염 바이러스(VSV), 광견병, 홍역, 백시니아, 아데노바이러스 벡터 백신 등이 다양하게 활용되고 있음
현재, 라싸열 백신으로 임상시험 단계에 있는 백신 플랫폼에는 rVSV based, DNA based, MV-LASV 등이 있음³⁾⁴⁾

3) Understanding Immune Responses to Lassa Virus Infection and to Its Candidate Vaccines, Vaccines, 2022.
4) ClinicalTrials.gov(2023.8)

라싸 바이러스 감염증의 치료제 후보군

현재, 라싸열의 승인된 치료제 및 백신은 존재하지 않으나 치료제의 경우 라싸열 감염 후 조기 Ribavirin의 투여가 치료 효능을 보인다는 관찰 결과가 있으며, 추가적으로 Favipiravir(T-705) 등 다양한 약물이 연구되고 있음⁵⁾
라싸열 치료제로 임상시험 단계에 있는 약물은 Ribavirin, Favipiravir, ARN-75039 등이 있음

5) Lassa Virus Infection: a Summary for Clinicians, ELSEVIER, 2022.

2 라싸 바이러스 감염증의 동물모델

라싸 바이러스 동물모델의 종류

라싸 바이러스의 백신 및 치료제 개발을 위해 비임상 실험에 활용되는 대표적인 동물모델에는 마우스, 기니피그, 원숭이(영장류)가 있음
최근 라싸 바이러스의 감염 모델로 적합한 동물모델이 개발되고 있으며, 이러한 동물모델 중에서는 일부 유전적 변형을 통해 라싸 바이러스의 임상적 징후와 유사한 양상을 띠게 유도한 경우가 상당수 있음

라싸 바이러스 동물모델

라싸 바이러스 동물모델	장점	단점
Murine Models (Natalensis mastomys, IFNAR-/-, Chimeric IFNAR-/-B6, IFNαβ/γR-/-, STAT1-/-, CBA, HHD 등)	작은 규모 및 저비용으로 대규모 실험 가능 초기 백신 및 항바이러스제 스크리닝에 유용한 모델	일반적인 면역능력이 있는 마우스는 LASV 내성 보유 → 유전적 변형 필요 및 고려 제한된 시약 투여량
Guinea Pig Models (Strain 13-inbred, Hartley-outbred 등)	작은 규모 및 저비용으로 대규모 실험 가능 초기 백신 및 항바이러스제 스크리닝에 유용한 모델	근친교배 기니피그 및 약간의 유전적으로 변형된 기니피그 확보에 어려움 제한된 시약 투여량
Non-Human Primate Models (Cynomolgus macaques, Rhesus monkey, Marmoset, Squirrel monkeys 등)	영장류로서, 인간의 생리 및 면역반응과 가장 유사한 동물모델 실제 라싸열과 가장 유사한 임상적 징후 관찰 가능 백신/항바이러스 평가 및 병인 연구에서 가장 유용한 모델	고비용 및 관리의 어려움 숙련된 연구원 및 보조 필요 대규모 실험의 어려움

※ 위 표에서 볼드체로 표시한 동물모델들은 본 보고서의 논문 분석에 따른 라싸 바이러스의 S~A급 논문에서 가장 많이 사용되고 있는 동물모델임
※ 출처 : Animal Models of Lassa Fever, Pathogens, 2020.

위 동물모델들은 각각 장·단점이 분명하게 존재하나, 그중에서도 라싸 바이러스의 영장류 모델로 가장 대표적인 Cynomolgus macaques 원숭이를 활용한 비임상 실험은 그 실험적 가치가 매우 높음⁶⁾
그 이유는 영장류가 인간과 가장 유사한 생리·면역학적 특성을 보이기 때문임

6) Animal Models of Lassa Fever, Pathogens, 2020.

해외

1 임상시험 진행 중인 개발주체

INOVIO Pharmaceuticals

Inovio Pharmaceuticals는 DNA를 기반으로 암 및 전염병 치료를 위한 합성 DNA 제품을 개발하는 미국의 생명공학 회사임
Inovio의 기술은 조작된 DNA를 세포에 삽입하여 mRNA로 전사되고, 단백질로 번역되어 DNA에 의해 암호화된 단백질이 회복을 돕는 T-세포와 항체의 생산을 자극함으로써 암과 바이러스의 항원에 대한 면역반응을 유도함
Inovio에서 개발 중인 라싸 바이러스 백신‘INO-4500’은 LASV Josiah(IV형) 균주의 LASV GPC(glycoprotein precursor) 유전자를 암호화하는 DNA 백신임
또한, 해당 백신은 Inovio의 CELLECTRA 스마트 기기를 사용하여 근육 내 또는 피하 내의 세포에 직접 전달하는 방식으로 접종함
Inovio는 DNA 기반 라싸 바이러스 백신(INO-4500) 개발을 위해 CEPI(Coalition for Epidemic Preparedness Innovations)의 자금을 지원받아 2번의 임상시험을 진행함
그러나, 2022년 11월 해당 백신은 임상과정에서 어느 정도 면역반응을 나타내는 결과를 보였지만, 2회 투여 요법에 따른 면역반응의 정도가 추가적인 개발을 위한 CEPI의 선택 기준에 미치지 못하여 개발을 중단하게 됨
INO-4500 백신은 현재 1단계 임상평가 완료(NCT04093076, NCT03805984)

Title : Dose-ranging Study: Safety, Tolerability and Immunogenicity of INO-4500 in Healthy Volunteers in Ghana, Safety, Tolerability and Immunogenicity of INO-4500 in Healthy Volunteers
Collaborator : Coalition for Epidemic Preparedness Innovations

Themis Bioscience

Themis Bioscience는 암과 전염병에 대한 면역조절 요법을 개발하고 있는 오스트리아의 백신 개발 제약사임
Themis는 인체 면역 시스템의 메커니즘에 대한 뛰어난 통찰력으로 백신의 발견, 개발 및 생산뿐만 아니라 면역 시스템의 활성화 기전과 관련된 정교하고 다양한 기술 플랫폼을 구축함
특히, 세계 최고의 유럽 백신 연구기관인 Institute Pasteur의 과학자들이 개발한 벡터를 기반으로 Themis는 홍역 바이러스 벡터 플랫폼을 개발하였으며, 광범위한 백신 후보 및 면역조절 요법 파이프라인을 보유하고 있음. 2020년에 미국의 거대 제약사 Merck에 인수합병됨
Themis Bioscience에서 개발한 라싸 바이러스 백신은 홍역 바이러스(measles virus) 벡터를 기반으로 한 재조합 약독화 바이러스 벡터‘MV-LASV’백신으로, 해당 백신은 LASV Josiah(IV형) 균주의 LASV GP 및 LASV NP를 발현하는 재조합 홍역 바이러스임
Themis는 재조합 약독화 바이러스 벡터 MV-LASV 백신의 상용화 개발을 위해 CEPI(Coalition for Epidemic Preparedness Innovations)로부터 자금을 지원받아 2019년에 임상 1상 실험을 진행함
MV-LASV 백신은 현재 1단계 임상평가 완료(NCT04055454)

Title : A Trial to Evaluate the Optimal Dose of MV-LASV (V182-001)
Collaborator : Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, Harmony Clinical Research Assign Data Management and Biostatistics GmbH

International AIDS Vaccine Initiative(IAVI)

IAVI(International AIDS Vaccine Initiative)는 HIV 감염 및 에이즈 예방을 위한 백신 개발을 가속화하기 위해 노력하는 글로벌 비영리 과학 연구기관임
IAVI는 정책 분석 및 백신 후보군을 연구 개발하며, 에이즈뿐만 아니라 결핵, 신종감염병 및 소외 질병에 대한 백신과 항체를 개발함
특히, IAVI는 학계, 산업계, 지역 사회, 정부 및 자금 제공자 간의 협력을 촉진하여 빈곤한 사람들에게 불균형적인 공중보건 문제 해결을 위한 방법을 물색하고 개선하려는 연구를 하고 있음
IAVI가 연구개발하고 있는 라싸 바이러스‘rVSV∆G-LASV-GPC’백신은 지난 2018년 IAVI가 캐나다의 공중 보건국 PHAC(Public Health Agency of Canada)로부터 비독점 라이선스 계약을 통해 확보한 기술임
rVSV∆G-LASV-GPC 백신은 VSV(Vesicular Stomatitis Virus) 바이러스를 기반으로 한 재조합 수포성 구내염 바이러스 벡터 백신으로, LASV Josiah(IV형) 균주의 LASV GPC(glycoprotein precursor)를 발현하는 약독화 재조합 수포성 구내염 바이러스임
IAVI는 재조합 약독화 바이러스 벡터‘rVSV∆G-LASV-GPC’백신의 상용화 개발을 위해 CEPI(Coalition for Epidemic Preparedness Innovations)로부터 일부 자금 지원 및 협력을 통해 임상 1상 시험을 진행하고 있으며, 임상 2상도 진행 예정임
현재, 서아프리카에서 해당 백신 임상 2상 진행을 위해 지원자를 모집하고 있음
rVSV∆G-LASV-GPC 백신은 현재 1단계 임상평가 진행 중(NCT04794218) 및 2단계 진행 예정(NCT05868733)

Title : A Clinical Trial to Evaluate the Safety and Immunogenicity of rVSV∆G-LASV-GPC Vaccine in Adults in Good General Heath, A Lassa Fever Vaccine Trial in Adults and Children Residing in West Africa
Collaborator : George Washington University, Brigham and Women's Hospital, Redemption Hospital, East-West Medical Research Institute Coalition for Epidemic Preparedness Innovations

2 주요 특허 개발주체

큐어백(Curevac AG)

CureVac AG는 메신저 RNA를 기반으로 한 치료법을 개발하는 독일의 바이오 제약사이며, 주로 세 가지 치료 영역인 감염병 예방 백신, 암 면역 요법 및 분자 요법에 초점을 두고 mRNA 기반 파이프라인을 구축함
CureVac의 파이프라인에는 mRNA 기반 전염병 예방 백신으로 Influenza, COVID-19, Rabies virus, Lassa, Yellow fever, Rotavirus, Malaria, 기타(Nipah virus) 등 다양한 전염병 백신을 개발하고 있음
지난 2019년, CureVac은 CEPI(Coalition for Epidemic Preparedness Innovations)와 여러 병원체에 대한 mRNA 기반 백신 분야 기술인 RNA Printer™ 개발을 위해 최대 3,400만 달러 규모의 파트너십 계약을 체결함
RNA Printer™은 단 몇 주 내에 몇 그램의 LNP로 구성된 mRNA(10만 개 이상의 용량 생산)를 생산할 수 있어, 해당 플랫폼을 활용하여 여러 병원체에 대한 mRNA 백신 후보를 생산할 수 있음
이러한 혁신적인 플랫폼으로 3년간의 파트너십 계약조건에 따라 알려진 병원체(Lassa Fever, Yellow Fever, and Rabies)를 표적으로 한 백신 개발을 진행함
라싸 바이러스 백신 특허 출원 현황에서 CureVac AG는 S급 1건(Lassa virus vaccine), A급 1건(NOVEL LASSA VIRUS RNA MOLECULES AND COMPOSITIONS FOR VACCINATION) 등 총 2건의 특허를 출원하여 주요 출원인으로서 활발하게 연구를 진행하고 있음

Scripps Research Institute

Scripps Research institute는 기초 생의학 연구를 중점으로 한 의학 연구소로 미국의 비영리 의료 연구시설이며, 큰 규모의 실험 시설과 1,100개 이상의 특허 및 10개 이상의 FDA 승인 치료제를 보유한 세계에서 가장 영향력 있는 연구기관임
스크립스 리서치 연구소의 과학자들은 전염병의 유전체학을 사용하여 Zika, Ebola, Lassa 및 SARS-CoV-2와 같은 가장 치명적인 병원균의 발병 역학과 바이러스의 진화를 조사하고 있음
전산 생물학, 실험 및 현장의 결과를 조합하여 연구자들은 병원체 및 기타 새로운 병원체에 대한 백신 및 치료제 개발 방식의 변화를 희망하고 있음
지난 2022년 스크립스 리서치 연구소의 Ward와 그의 동료들은 나노입자를 사용하여 라싸 바이러스의 당단백질이 삼량체로 결합하는 기전을 발견함. 또한, 4개의 다른 라싸 바이러스 계통에서 당단백질 삼량체를 분리하여 구조적 특성화와 나노기술의 사용으로 서로 다른 계통에서도 당단백질의 구조는 매우 유사함을 밝혀냄
현재, Ward 연구팀은 라싸 바이러스 당단백질에 대한 더 많은 항체를 찾아내고 단백질 구조를 추가로 분석하여 당단백질에서 약물 표적화에 이상적인 위치를 식별하기 위한 향후 실험을 진행할 예정임
라싸 바이러스 백신 특허 출원 현황에서 SCRIPPS RESEARCH INSTITUTE는 A급 1건(Arenavirus vaccine), B급 2건(ARENAVIRUS MONOCLONAL ANTIBODIES AND USES, METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO VIRAL VACCINES WITH IMPROVED PROPERTIES) 등 총 3건의 특허를 출원하여 주요 출원인으로서 활발하게 연구를 진행하고 있음

The Academy of Military Medical Sciences(中国人民解放军军事科学院军事医学研究院)

Academy of Military Medical Sciences는 중국 상하이 군사 의학 연구소로 지난, 2014년 에볼라 바이러스 및 코로나 바이러스 백신 개발에 참여함
라싸 바이러스 연구에도 큰 관심을 보이고 있으며, 라싸 바이러스 백신 특허 출원 현황에서 Academy of Military Medical Sciences는 S급 2건(Recombinant virus expressing empty capsid of lassa fever virus and preparation method of recombinant virus, Recombinant virus strain for expressing double-copy Lassa fever virus GP gene as well as construction method and application of recombinant virus strain)의 특허를 출원하여 주요 출원인으로서 활발하게 연구를 진행하고 있음
주요 특허 개발 주체에는 위 세 개의 연구 주체 외에도 미국 최고의 연구 대학 중 하나인 UNIVERSITY OF ROCHESTER, 미생물, 감염병, 백신 등에 관한 기초 및 응용 연구를 하는 프랑스의 비영리 연구기관 INSTITUT PASTEUR 등이 있음

뎅기 바이러스

개요

뎅기 바이러스(Dengue virus, DENV)는 Flaviviridae 과 Flavivirus 속에 속하는 외피 로 둘러싸인 양성 단일가닥 RNA 바이러스로, 바이러스에 감염된 매개성 모기에 물 려 인수공통 급성 열성 질환인 뎅기열을 일으키는 생물안전 3등급의 치명적인 병원 체 중 하나임
또한, 뎅기 바이러스는 대표적인 자연숙주로 이집트숲모기 Aedes aegypti 또는 흰줄 숲모기 Aedes albopictus가 있으며, 뎅기 바이러스에 감염된 매개모기에 물려 감염 이 전파됨
뎅기 바이러스에 의한 뎅기열은 무증상과 가벼운 두통 및 발열, 발진에서부터 염증 성 관절통, 뎅기출혈열, 뎅기쇼크증후군(혈장유출, 체액저류, 호흡곤란, 심한출혈, 장 기부전 등)과 같은 심각한 증상까지 다양하게 나타나며, 합병증으로 인해 사망에 이 를 수 있음
뎅기 바이러스는 18세기와 19세기에 열대지방 전역에 분포를 이루었지만, 20세기와 21세기 세계화로 인해 더 빠르게 확산되면서 다양한 혈청형의 바이러스가 유입되고 대부분의 세계 열대지역의 풍토병이 되었으며 계속해서 확산되고 있음
현재 뎅기열에 효과적인 치료제는 존재하지 않으며, 승인된 백신으로 사노피 파스 퇴르(Sanofi Pasteur)가 개발한 생약독화 황열병 Dengvaxia® 백신이 있으나, 주로 이전에 뎅기열 감염이 있었던 개인에게만 권장되며, 부작용이 커 여전히 큰 주의가 필요한 치명적인 바이러스 중 하나임

뎅기 바이러스 상세보기

뎅기열(Dengue Fever)과 뎅기 바이러스(Dengue virus)

정의	뎅기 바이러스(Dengue virus) 감염에 의한 급성 열성 질환¹⁾²⁾
질병분류	제3급 감염병(질병코드: A90.0, A91.0)
병원체	플라비바이러스과(Flaviviridae) 플라비바이러스속(Flavivirus) 뎅기 바이러스(Dengue virus) (양성 단일가닥 RNA 바이러스)
주요 백신항원	structural proteins(Premembrane(prM), Envelope(E))
병원소	숲모기류 (흰줄 숲모기 Aedes albopictus or 이집트 숲모기 Aedes aegypti), 사람
감염경로	숲모기 ↔ 사람	뎅기 바이러스에 감염된 매개모기에 물려 감염 전파 뎅기 바이러스에 감염되어 발열이 지속되는 사람을 흡혈 시 매개체(모기)에게 바이러스 전파 가능
감염경로	사람 ↔ 사람	수혈, 성접촉, 태반, 모유 등
국내발생	2000년에 법정감염병으로 지정되었으며, 자체 국내발생 사례는 없음.
국외발생	최초보고	뎅기 바이러스의 정확한 발생시기는 알기 어렵지만, 중국 진나라 시대(265~420년)에 발간된 책이 있을 정도로 오래 전부터 존재
	발생동향	전 세계 100여개 이상의 국가에서 발생, 풍토지역은 주로 열대와 아열대지방에 걸쳐 적도를 기준으로 남북 위도 35°까지 매우 광 범위함, 뎅기열을 전파시키는 모기가 주로 고인 물에서 번식하기 때문에 우기에 환자가 급증함
	위험지역
	해외유입	해외유입으로 인한 국내 신고현황 : 2013-2019년 평균 227명, 2020년 43명, 2021년 3명, 2022년 104명
잠복기	5-7일
임상 증상	뎅기열은 질병의 경과가 다양하고 감염자 중 약 75% 정도가 무증상, 증상이 발생 하는 경우 대부분 비특이적 증상 혹은 급성 열성 증상이 나타남 일반적으로 뎅기열의 임상경과는 발열기, 급성기, 회복기로 진행 발열기(Febrile phase) : 일반적으로 2-7일 정도 지속됨 - 두통, 근육통, 발진, 관절통, 백혈구/혈소판 감소, 간기능수치 증가 등 다양한 질환 발생 급성기(Critical phase/Plasma leak phase) : 해열 이후부터 1~2일(4일) 지속 - 대부분의 환자는 이 시기에 회복 - 심각한 혈장 유출이 있는 환자는 혈관투과성 증가로 인해 중증 뎅기열로 발전 가능 회복기(Recovery or Convalescent phase) - 환자는 적혈구 용적률이 안정화되고 이뇨 현상도 좋아지며 호전 - 회복기 단계에서의 발진은 피부가 벗겨지거나 가려움증을 유발 전체 뎅기열 환자 중 약 5% 정도는 중증 뎅기 감염증을 보임 - 뎅기출혈열, 뎅기쇼크증후군으로 불림 - 성인보다 소아에서 주로 발생하며, 주요 증상으로 복통, 지속적인 구토, 빠른 호흡, 혈장유출, 체액저류, 심한 출혈, 장기부전 등의 합병증으로 사망에 이르기도 함 - 이전에 감염된 환자가 다른 혈청형에 재감염되면 중증 뎅기열로 진행되기 쉬움
치명률	조기에 치료 시 1%, 치료시기가 늦을 경우 약 20%
진단	검체(혈액, 체액 등)에서 특이 유전자 검출(Real-time RT-PCR)
치료	전 세계적으로 특화된 치료제 없어 증상에 따른 대증치료가 최선
예방	전 세계적으로 상용화된 FDA 승인 백신 Dengvaxia®이 존재하나 이전에 뎅기열 감염이 있었던 개인에게만 권장되며, 부작용이 큼 유행지역 여행 시 모기에 물리지 않는 것이 가장 중요함(모기 기피제, 긴 옷 등)

출처 : 뎅기열 질병 개요, 질병관리청, 2022., [제3급] 뎅기열, 부산광역시 감염병관리지원단, 2023, 재구성.

1) 뎅기열 질병 개요, 질병관리청, 2022.
2) [제3급] 뎅기열, 부산광역시 감염병관리지원단, 2023.

국내외 연구개발 동향

1 뎅기 바이러스 감염증의 치료제 및 백신 개발 동향

뎅기 바이러스 감염증의 백신 후보군

현재 뎅기열의 유일한 FDA 승인 백신은 사노피 파스퇴르(Sanofi Pasteur)가 개발 한 생약독화 황열병 기반 Dengvaxia® 백신이 있으며, 이어 임상 3상 시험이 진 행 중인 Takeda 제약의 생약독화 TAK-003 백신과 NIAID(국립 알레르기 및 전염 병 연구소, Butantan Institute)의 생약독화 TV003/TV005 백신 등이 있음³⁾
이외에도, TDENV-LAV, V181, rDEN1, 2, 3, 4Δ30, TDENV-PIV, V180, DENV NS1, cED III, pNS1-tPA, TVDV, CAdVax-Den, Baculovirus-expressed NS1, MV-DEN, DSV4, VEE-VRP 백신 등의 임상시험 및 전임상 연구가 진행 중임

3) Dengue overview: An updated systemic review, J Infect Public Health, 2023.

뎅기 바이러스 감염증의 치료제 후보군

현재, 뎅기 바이러스의 승인된 치료제는 존재하지 않으며, 개발되고 있는 대표적 인 치료제에는 뎅기열 혈장누출 억제제로서 Ketotifen, Montelukast 및 항바이러 스제로서 활용되는 EYU688, AT-752, Ivermectin, JNJ-64281802, Atibuclimab(IC14), Chloroquine, Celgosivir, Melatonin 등이 임상 1/2상 이상에 주로 분포되어 있음⁴⁾
이어서 Modipafant, Dengushield, AV-1, Zanamivir, Balapiravir, Dexamethasone, Lovastatin, Single donor platelet transfusion, Recombinant human IL-11, Prednisolone, Carbazochrome sodium sulfonate 등이 연구되고 있음⁵⁾

4) Inhibitory Potential of Chromene Derivatives on Structural and Non-Structural Proteins of Dengue Virus, Viruses, 2022.
5) Dengue: A Minireview, Viruses, 2020.

2 뎅기 바이러스 감염증의 동물모델

뎅기 바이러스 동물모델의 종류

뎅기 바이러스의 백신 및 치료제 개발을 위해 비임상 실험에서 활용되는 대표적 인 동물모델에는 마우스, 원숭이(영장류), 돼지, 나무두더지가 있음⁶⁾
최근 뎅기열 감염 모델로 적합한 동물모델이 개발되고 있으며, 이러한 동물모델 중에서는 일부 유전적 변형을 통해 뎅기열의 임상적 징후와 유사한 양상을 띠게 유도한 경우가 상당수 있음

뎅기 바이러스 동물모델

뎅기 바이러스 동물모델	장점	단점
Murine Models (C57BL/6 and BALB/c mice, AG129 mice, Humanized mice)	작은 규모 및 저비용으로 대규모 실험이 가능 방대한 문헌, 도구 및 시약의 가 용성이 큼 형질전환 동물을 이용한 실험 용이 뎅기열로 인한 높은 바이러스혈 증, 혈소판감소증 재현 가능	진화적 거리 일부 종에서 명백한 임상적 증상 부족 시약 투여량 및 분석 시간제한 제한된 면역 반응
NHP (Rhesus macaques, Cynomolgus macaques, Marmoset, Bonnet macaque, Chimpanzee) Models	영장류로서, 인간의 생리 및 면 역반응과 가장 유사하고 진화적 으로 근접한 모델 감염 과정과 바이러스혈증, 증식 및 확산, 바이러스 지속성 등 실 제 뎅기열과 가장 유사한 임상적 징후 관찰 가능	대형동물로서 고비용 및 관리 어 려움 숙련된 연구원 및 보조 필요 윤리적 제약 문제 일부 종에서 명백한 임상적 증상 부족
Swine Models (Yucatan miniature pig)	바이러스혈증, 피부 발진 등 뎅 기열 임상적 증상 관찰 가능 비교적 저비용 면역학적 시약의 가용성 일부 종에서 인간과 유사한 생리 적/면역학적 반응 관찰 가능	명백한 임상적 징후 부족
Tree shrew Models	체온 상승, 혈소판 감소증 등 뎅 기열 임상적 증상 관찰 가능 설치류보다 영장류와 유전적 유 사성이 더 높고 뎅기열 관련 항 바이러스제 및 백신 평가에 적합 함	매우 낮은 바이러스혈증 명백한 임상적 징후 부족

※ 각 동물모델에서 다른 종별로 특징을 나타낸 구체적인 자료는 출처 논문 자료를 참고 바람.
※ 출처 : Mammalian animal models for dengue virus infection: a recent overview, Arch Virol, 2022. 재구성.

위 동물모델들은 각각 장·단점이 분명하게 존재하나, 그중에서도 뎅기 바이러스 의 영장류 모델로 가장 대표적인 Cynomolgus macaques, Rhesus macaques 원숭 이를 활용한 비임상 실험은 그 실험적 가치가 매우 높음
그 이유는 영장류가 인간과 가장 유사한 생리·면역학적 특성을 보이기 때문임

6) Mammalian animal models for dengue virus infection: a recent overview, Arch Virol, 2022.

해외

NIAID(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)

미국의 NIAID(국립 알레르기·전염병 연구소)는 미국 보건복지부(HHS; Health & Human Services)의 산하기관 중 하나인 미국 국립보건원(NIH; National Institute of Health)을 구성하는 27개의 기관 및 센터 중 하나임 • NIAID의 주요 목표는 전염성, 면역성 및 알레르기성 질환에 대한 해석과 백신 및 치료제 개발이며, 이를 위한 기초 및 응용 연구를 수행하고 있음
NIAID에서 개발한 TV003/TV005 뎅기 바이러스 백신은 약 30여 개의 뉴클레오티 드가 결실된 4가지 뎅기 바이러스 백본을 제공하는 키메라 생약독화 백신으로, 해당 백신은 live virus 그 자체가 항원으로 작용하여 숙주에게 면역원성을 부여 함
NIAID는 TV003/TV005 백신을 브라질의 비영리 면역생물학제제 생산업체인 부탄 탄 연구소(Butantan Institute)에 라이선스하였으며, 현재 부탄탄 연구소에서 키메 라 생약독화 TV003/TV005 백신의 상용화를 위한 임상 3상 시험을 비롯하여, 다 양한 임상시험 연구를 진행하고 있음
앞서 언급한 미국 보건복지부(HHS)의 경우 임상 현황에서는 직접적인 Sponsor로 나타나지 않고 하위기관인 NIAID의 이름으로 다수의 임상시험이 확인되었으며, 특허분야에서는 이와 관련된 뎅기 바이러스 혈청형 1, 2, 3 및 4에 대한 키메라 뉴클레오티드 결실(Δ30)로 인한 약독화 백신 관련 특허를 출원하여 주요 출원인 으로서 활발하게 연구를 진행하고 있음
TV003/TV005 백신은 현재 다수의 1, 2, 3단계 임상평가 진행 및 완료(대표 임상 시험, NCT02406729 등)

Title : Phase III Trial to Evaluate Efficacy and Safety of a Tetravalent Dengue Vaccine
Sponsor and Collaborator : Butantan Institu

Takeda Pharmaceutical & Co.

Takeda Pharmaceutical Company(다케다 제약)은 일본 최대의 제약기업으로 매출 액 기준 세계 9위의 대규모 제약기업임
다케다 제약은 주로 항암제, 위장관질환, 중추신경계와 관련된 치료제 분야와 글 로벌 백신 사업으로 뎅기열, 코로나19, 유행성 독감, 지카 바이러스 등 세계에서 가장 해결하기 어려운 전염병을 위해 혁신적인 연구를 진행하고 있음
다케다 제약에서 개발 중인 TAK-003 백신은 4가지 뎅기 바이러스 모두의 백본을 제공하는 혈청형 2에 기반을 둔 생약독화 백신으로, 해당 백신은 live virus 그 자 체가 항원으로 작용하여 숙주에게 면역원성을 부여함
현재, 다케다 제약의 TAK-003 백신은 미국 생물학적 제제 허가 신청(BLA)를 자 발적으로 철회하고 관련하여 미국 식품의약국(FDA)와 추가 논의 중에 있음
지난 2019년 최초로 FDA 승인을 받은 뎅기열 백신인 Dengvaxia® 이후 2번째로 FDA 승인에 가장 가까운 백신이며, 이미 여러 뎅기열 풍토병 국가와 비풍토병 국가에서 승인됨
다케다 제약의 TAK-003 백신은 지금도 많은 임상시험 연구를 진행하고 있음
TAK-003 백신은 현재 다수의 1, 2, 3단계 임상평가 진행 및 완료(대표 임상시험, NCT02747927 등)

Title : Efficacy, Safety and Immunogenicity of Takeda's Tetravalent Dengue Vaccine (TDV) in Healthy Children
Collaborator : No information provided

US. Army Medical Research & Development command(USAMRDC)

미국의 USAMRDC(미 육군 의료 연구개발 사령부)는 군 전염병, 전투 사상자 치 료, 군 작전 의학, 화학 생물학적 방어, 임상 및 재활의학 등 5가지 분야의 연구 를 진행하고 있음
또한, USAMRDC는 의학 및 연구개발의 프로그램 중 하나인 MIDRP(Military Infectious Diseases Research Program, 군사 전염병 연구 프로그램)을 진행하고 있음
MIDRP는 전투원의 준비 태세와 성과를 극대화하면서 전체 병력에 대한 전염병 위협을 예방 및 예측하고 치료하는 국방부 요구 사항 중심의 의료 솔루션을 계 획, 조정 및 감독하는 것이 주요 목적임
MIDRP는 전염병 위협이 군의 운영 및 준비 상태에 미치는 부정적인 영향을 제거 하기 위해 치료제 및 백신의 개발을 지원하고 있으며, 주목하고 있는 전염병으로 세균성 설사병, 상처 감염성 질병, 뎅기열, HIV, 한타바이러스, 신종 전염병 등이 있음
현재, USAMRDC가 지원하고 있는 혹은 개발하고 있는 생약독화 TDEN F17/F19 백신으로, 해당 백신은 live virus 그 자체가 항원으로 작용하여 숙주에게 면역원 성을 부여함
USAMRDC는 생약독화 TDEN F17/F19 백신의 상용화를 위한 다양한 임상시험 연 구를 진행하고 있음
TDEN F17/F19 백신은 현재 다수의 1, 2상 임상평가 진행 및 완료(대표 임상시험, NCT00370682 등)

Title : A Phase II Trial of a Live Attenuated Virus Tetravalent Dengue Vaccine in Healthy Adults in Thailand
Collaborator : GlaxoSmithKline

Sanofi(Sanofi pasteur)

Sanofi는 프랑스의 다국적 제약회사로 인간의 삶의 질 개선을 위한 치료 솔루션 을 연구, 개발 및 제공하는 세계 선두의 글로벌 제약 기업임
사노피는 암, 희귀질환, 다발성 경화증 치료용 의약품에서부터 다양한 박테리아 및 바이러스 질병을 예방하기 위한 백신 등 다양한 포트폴리오를 보유하고 있음
사노피에서 주로 백신 개발에 전념하는 백신 글로벌 사업부 Sanofi pasteur(사노 피 파스퇴르)는 백신에만 전념하는 세계 최대 기업이며, 인플루엔자, 수막염, 뎅 기열, 여행 및 풍토병을 포함한 어린이, 청소년 및 성인을 위한 다양한 고품질의 백신 포트폴리오를 보유하고 있음
사노피 파스퇴르에서 개발한 뎅기 바이러스 Dengvaxia ®(CYD-TDV) 백신은 황열 병 바이러스의 백신 균주(YFV-17D)를 기반으로 한 4가지 뎅기 바이러스 혈청형 의 키메라 생약독화 백신으로, 해당 백신은 live virus 그 자체가 항원으로 작용하 여 숙주에게 면역원성을 부여함
Dengvaxia ®(CYD-TDV) 백신은 제한적이지만 최초로 뎅기열에 대한 FDA 승인 백신이며, 제한적 FDA 승인 이전에 이미 2015년 멕시코에서 전 세계 최초 뎅기 열 예방 백신으로 승인을 받음
이듬해 2016년에는 필리핀, 인도네시아, 브라질, 엘살바도르, 코스타리카, 파라과 이, 과테말라, 페루, 태국, 싱가포르 등 총 11개국에서 상용화됨
그러나 2017년 말 백신 접종 후 소아 환자가 집단으로 사망하는 사례가 계속해서 발생하여 예방접종을 중단하고 수사까지 진행됨
현재, 사노피는 황열병 백신 균주를 기반으로 한 키메라 생약독화 백신 (CYD-TDV)과 다양한 종류의 백신(일본뇌염, 황열병, 인간유두종 바이러스 백신 등) 과의 병용 요법에 대한 임상시험을 진행하고 있으며, 추가적인 백신 관련 특 허를 출원하여 주요 출원인으로서 활발하게 연구를 진행하고 있음

Merck & Co.

미국과 캐나다 이외의 지역에서는 MSD로 알려진 선도적인 글로벌 바이오제약사 인 Merck는 100년이 넘게 세계에서 가장 어려운 질병에 대한 의약품과 백신을 개발해오고 있음
Merck의 주요 초점 분야에는 종양학, 백신, 전염병(HIV, Ebola, Dengue 등), 코로 나19, 심장 대사 장애, 현재와 미래에 가장 큰 변화를 만들 수 있는 과학적 발견 및 개발 등이 있으며, 전 세계 수백만 명의 사람들에게 도움이 될 수 있는 의약 품과 백신을 제공하기 위한 과학적 혁신에 집중함
지난 2019년 Merck는 브라질 상파울루 소재의 비영리 면역생물학 제품 생산업체 인 Institute Butantan과 모기 매개 감염성 질병인 뎅기 바이러스를 예방하기 위한 백신개발에 협력 계약을 체결함
두 회사의 합작으로 연구개발하고 있는 뎅기 바이러스 예방 백신 TetraVax-DV(V180)은 보조제(ISCOMATRIX or Alhydrogel)가 첨가된 재조합 (DEN-80E) 4가 서브유닛 백신으로, 해당 백신의 4가지 혈청형에 대한 잘려진 형 태의 외피 단백질(DEN-80E)이 항원으로 작용하여 숙주에게 면역원성을 부여함
현재 TetraVax-DV(V180)은 2개의 임상 1상 시험을 완료하였으며, 해당 백신과 관 련된 특허를 출원하여 주요 출원인으로서 활발하게 연구를 진행하고 있음